2019년 유방암 치료제 엔허투(Enhertu)의 상용화를 기점으로 빠르게 성장 궤도에 진입한 ADC(Antibody-drug Conjugate, 항체-약물 접합체) 의약품. 시장조사 기관 Evaluate Pharma에 따르면 ADC 의약품 시장은 2023년 약 100억 달러 규모에서 2028년 약 300억 달러로 세 배 이상 확대될 것으로 전망됩니다.
ADC 의약품은 항체에 세포독성 약물을 정밀하게 결합해 표적 세포를 선택적으로 공격하는 차세대 치료제로, 적응증 확대와 함께 FDA(U.S. Food and Drug Administration) 승인 사례도 꾸준히 증가하고 있습니다. 삼성바이오로직스 뉴스룸에서 ADC 분야 전문가인 정상전 교수와 함께 오늘날 ADC 기술에 대해 이야기를 나눴습니다.
ADC 연구를 오랜 시간 해오셨습니다. 당시 제약학에서 비교적 신생 분야였던 ADC 연구를 본격적으로 시작하시게 된 계기는 무엇이었나요?
연구자는 궁금하면 다 하잖아요. 재미있을 것 같았어요. 잘 몰라서 시작했던 것 같기도 하고요. (웃음)
제가 학생일 당시에는 실험실에서 실제 질병과 직접적으로 연결된 단백질을 다루는 데 한계가 있었습니다. 그래서 모델 단백질을 이용한 연구에 머무르지 않고, 신약 개발을 위해선 원하는 단백질을 직접 만들어서 활용해야겠다는 필요성을 느끼게 됐죠. 그리고 나서 연구원 시절에 항체(Antibody)를 센서 칩 표면에 접합하는 바이오 칩 관련 기술을 연구했는데, 이때 유기화학과 구조생물학 기술을 접목한 연구들이 매우 유용하게 사용됐습니다. 그때 연구해 온 기술들이 점차 융합되는 추세와, 그리고 원하는 단백질을 직접 만들어서 스크리닝해야겠다는 오랜 갈증이 더해져서 자연스럽게 ADC 기술 연구로 이어졌어요. 마침 2010년대 들어 국내에서도 ADC 개념이 조금씩 대두되기 시작했고요.
최근에는 ADC 생산 공정의 수율과 안정성을 개선하는 한편, 약물이 몸속에서 이동하고 작용하는 방식을 개선하는 연구와 ADC에 사용할 수 있는 약물(Payload)의 범위를 확장하는 연구도 함께 진행하고 있습니다.
약물의 범위를 확장하려면 ADC의 분자 구조상 약물과 항체를 연결하는 링커(Linker)의 역할도 중요할 것 같습니다.
초기 ADC를 설명할 때 자주 사용되던 비유가 있습니다. 항체를 ‘미사일’에, 세포독성약물을 ‘미사일에 탑재된 강력한 폭탄’에 비유하는 것이죠. 이때 링커는 안정적으로 폭탄(=약물)을 미사일(=항체)에 고정하고, 폭탄이 암세포와 같은 타깃에게만 작용하도록 제어하는 ‘정밀한 조절 장치’의 역할을 합니다.
특히 링커는 크게 세 가지의 중요한 역할을 하는데, 항체에 약물을 어떻게, 몇 개 결합할 것인지(DAR, Drug-to-Antibody Ratio)를 결정해 분자의 구조와 균일성을 좌우합니다. 또 암세포에 도달했을 때 약물이 방출되는 방식을 결정해 치료 효능과 안전성에 직접적인 영향을 미치고, 전체 분자의 수용성을 조절해 체내에서의 안정성과 지속 시간을 결정하기도 합니다.
그렇다면 과거 대비 현재 ADC의 링커-약물 설계 측면에서 가장 의미 있는 변화는 무엇이라고 보시나요?
가장 의미 있는 변화 중 하나는 위치-특이적 접합(Conjugation) 기술의 발전이라고 봅니다. 과거에는 약물을 항체에 무작위로 결합(Random Conjugation)하는 방식이 주를 이뤘기 때문에 개별 ADC 분자의 이질성이 무척 컸습니다. 그래서 매번 일정한 약효를 검증하기도 어려웠고요. 그런데 이제는 약물이 항체의 어느 위치에 몇 개 결합하는지를 분자 수준에서 정의하고 제어할 수 있게 되었고, 이러한 기술적 발전이 ADC를 보다 정밀하고 예측 가능한 ‘의약품’으로 발전시키는 데 중요한 전환점이 되었다고 봅니다.
다만 ADC 개발의 본질적인 난제는 여전히 남아 있습니다. ADC 개발에서 가장 중요한 점이 항체 약물, 링커 각각의 성능을 넘어, 이들이 실제 체내에서 어떻게 상호작용 하는지를 통합적으로 설계해야 한다는 거예요. 특히 약물이 암세포에 도달한 이후 적절한 시점과 위치에서 방출되도록 하는 메커니즘, 그리고 이렇게 만들어진 ADC의 물리 화학적 특성과 이 분자가 몸속에서 어떻게 움직이고 작용하는지 동시에 최적화하는 과정은 여전히 높은 난이도를 요구합니다.
예를 들어 ADC가 표적 암세포에 잘 도착하더라도, 링커를 절단하는 효소가 충분히 발현되어 있지 않으면 약물이 항체에서 방출되지 않아 효능이 나타나지 않을 수 있고, 항체에 부착된 약물의 소수성이 조금이라도 높아지면 분자 간 응집(Aggregation)을 유도해 약효와 안전성에 영향을 줄 수 있습니다. 어느 하나의 요소만 잘 만들어서 되는 게 아니라, ADC를 구성하는 개별 요소 하나하나가 최적화된 상태여야 진정한 약효를 발휘할 수 있게 되는 거죠.
기술적 난제 속 ‘차세대 ADC’를 정의하는 핵심 기술 요건은 무엇이라고 생각하시는지 궁금합니다.
또 ADC가 연구실을 넘어, 대량 생산 공정을 거쳐 환자에게 닿기 위해 삼성바이오로직스와 같은 CDMO는 어떤 노력을 기울여야 할까요?
‘차세대 ADC’란 결국 기존 ADC의 구조적·기능적 한계를 넘어, 가장 중요한 환자 관점에서 더 높은 치료 효과와 안전성을 확보하면서도 보다 편리한 방법으로 투여할 수 있는 치료제라고 정의될 수 있을 것 같습니다.
환자와 의사의 입장에서 볼 때 기존 ADC의 단점은 종양 미세 환경(Tumor Microenvironment)이 발달한 고형암에서의 침투 능력이 낮다는 건데요. 고형암 조직 깊숙이 약물이 충분히 도달할 수 있도록 침투 한계를 극복하고, 정상 세포에는 영향을 최소화하면서 암세포만 더 정확하게 공격하는 선택성과 안전성을 높이는 기술, 또 장기 투여 시 암세포가 치료에 적응해 효과가 떨어지는 ‘내성’ 문제를 줄여줄 수 있는 기술도 차세대 ADC로 나아가는 데 중요한 조건이라고 봅니다. 나아가 미래에는 정맥주사 중심의 투여 방식에서 벗어나, 피하주사와 같이 환자가 보다 편리하게 치료받을 수 있는 제형으로까지 발전한다면 차세대 ADC로 거듭날 수 있지 않을까요?
삼성바이오로직스의 ADC 의약품 생산 시설
한편, ADC가 연구실을 넘어 실제 환자에게 전달되기 위해서는 생산 공정 측면에서도 해결해야 할 과제가 많습니다. ADC는 크게 항체를 생산하는 공정, 약물과 링커를 합성하는 화학 공정, 그리고 이들을 결합하는 접합 공정까지 세 단계로 나뉘는 복합적인 생산 구조를 가지고 있습니다.
이 중 항체 생산 공정은 이미 높은 수준의 기술력이 확보된 영역이지만 약물, 링커와 같은 화학 공정이나 약물을 결합하는 접합 공정은 ADC의 품질과 직결되는 핵심 단계이기 때문에, 가능한 한 단순하면서도 재현성 높은 공정을 자체적으로 확보하는 것이 중요합니다.
삼성바이오로직스의 ADC 의약품 개발 실험실
또한 ADC의 임상 시험이 활발하게 진행되고 있어 개발사의 요구에 따라 다양한 형태의 ADC를 빠르게 개발해야 하는 경우가 많습니다. 이에 특정 기술에 국한되기보다는 다양한 링커와 페이로드 조합에 대응할 수 있는 폭넓은 기술 포트폴리오를 갖추는 것이 필요합니다. 더 나아가 초기 연구 단계부터 참여해 항체, 약물, 링커의 조합을 함께 설계하고, 개발 과정에서의 시간과 비용, 그리고 각 선택에 따른 장단점까지 제시할 수 있는 역량이 확보된다면 더할 나위 없겠죠.
교수님께서 꿈꾸시는 ADC 의약품의 미래는 어떤 모습일지 궁금합니다.
개인적으로 ADC 기술이 과거 대비 어느 정도는 성숙 단계에 접어들었다고 생각합니다. 앞으로는 이를 얼마나 더 간편하게 생산할 수 있는지, 그리고 생산 효율을 얼마나 높일 수 있는지가 중요해질 거라고 봅니다. 또 지금은 적응증이 항암제에 집중되어 있지만, 가까운 미래에는 활용할 수 있는 약물의 범위가 넓어지면서 보다 다양한 적응증으로 확장될 가능성도 클 것으로 기대되고요.
제가 연구를 하면서 보니까, 기술적 가능성을 믿고 그 길을 끝까지 가는 일이 얼마나 어려운지 실감하게 됩니다. 연구의 시작이 단순한 호기심이라면 그 이후에는 기술에 대한 확신과 자부심으로 이어지고, 결국에는 함께하는 연구진과 환자를 향한 책임감으로 이어지거든요. 그 길 끝에서 ADC 의약품 역시 더 많은 환자들에게 실질적인 치료 기회를 제공할 수 있기를 기대하고 있습니다.
* 본 글은 전문가와의 인터뷰를 바탕으로 작성되었으며, 삼성바이오로직스의 공식 입장과 다를 수 있습니다.
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2019년 유방암 치료제 엔허투(Enhertu)의 상용화를 기점으로 빠르게 성장 궤도에 진입한 ADC(Antibody-drug Conjugate, 항체-약물 접합체) 의약품. 시장조사 기관 Evaluate Pharma에 따르면 ADC 의약품 시장은 2023년 약 100억 달러 규모에서 2028년 약 300억 달러로 세 배 이상 확대될 것으로 전망됩니다.
ADC 의약품은 항체에 세포독성 약물을 정밀하게 결합해 표적 세포를 선택적으로 공격하는 차세대 치료제로, 적응증 확대와 함께 FDA(U.S. Food and Drug Administration) 승인 사례도 꾸준히 증가하고 있습니다. 삼성바이오로직스 뉴스룸에서 ADC 분야 전문가인 정상전 교수와 함께 오늘날 ADC 기술에 대해 이야기를 나눴습니다.
ADC 연구를 오랜 시간 해오셨습니다. 당시 제약학에서 비교적 신생 분야였던 ADC 연구를 본격적으로 시작하시게 된 계기는 무엇이었나요?
연구자는 궁금하면 다 하잖아요. 재미있을 것 같았어요. 잘 몰라서 시작했던 것 같기도 하고요. (웃음)
제가 학생일 당시에는 실험실에서 실제 질병과 직접적으로 연결된 단백질을 다루는 데 한계가 있었습니다. 그래서 모델 단백질을 이용한 연구에 머무르지 않고, 신약 개발을 위해선 원하는 단백질을 직접 만들어서 활용해야겠다는 필요성을 느끼게 됐죠. 그리고 나서 연구원 시절에 항체(Antibody)를 센서 칩 표면에 접합하는 바이오 칩 관련 기술을 연구했는데, 이때 유기화학과 구조생물학 기술을 접목한 연구들이 매우 유용하게 사용됐습니다. 그때 연구해 온 기술들이 점차 융합되는 추세와, 그리고 원하는 단백질을 직접 만들어서 스크리닝해야겠다는 오랜 갈증이 더해져서 자연스럽게 ADC 기술 연구로 이어졌어요. 마침 2010년대 들어 국내에서도 ADC 개념이 조금씩 대두되기 시작했고요.
최근에는 ADC 생산 공정의 수율과 안정성을 개선하는 한편, 약물이 몸속에서 이동하고 작용하는 방식을 개선하는 연구와 ADC에 사용할 수 있는 약물(Payload)의 범위를 확장하는 연구도 함께 진행하고 있습니다.
약물의 범위를 확장하려면 ADC의 분자 구조상 약물과 항체를 연결하는 링커(Linker)의 역할도 중요할 것 같습니다.
초기 ADC를 설명할 때 자주 사용되던 비유가 있습니다. 항체를 ‘미사일’에, 페이로드를 ‘미사일에 탑재된 강력한 폭탄’에 비유하는 것이죠. 이때 링커는 안정적으로 폭탄(=약물)을 미사일(=항체)에 고정하고, 폭탄이 암세포와 같은 타깃에게만 작용하도록 제어하는 ‘정밀한 조절 장치’의 역할을 합니다.
특히 링커는 크게 세 가지의 중요한 역할을 하는데, 항체에 약물을 어떻게, 몇 개 결합할 것인지(DAR, Drug-to-Antibody Ratio)를 결정해 분자의 구조와 균일성을 좌우합니다. 또 암세포에 도달했을 때 약물이 방출되는 방식을 결정해 치료 효능과 안전성에 직접적인 영향을 미치고, 전체 분자의 수용성을 조절해 체내에서의 안정성과 지속 시간을 결정하기도 합니다.
그렇다면 과거 대비 현재 ADC의 링커-약물 설계 측면에서 가장 의미 있는 변화는 무엇이라고 보시나요?
가장 의미 있는 변화 중 하나는 위치-특이적 접합(Conjugation) 기술의 발전이라고 봅니다. 과거에는 약물을 항체에 무작위로 결합(Random Conjugation)하는 방식이 주를 이뤘기 때문에 개별 ADC 분자의 이질성이 무척 컸습니다. 그래서 매번 일정한 약효를 검증하기도 어려웠고요. 그런데 이제는 약물이 항체의 어느 위치에 몇 개 결합하는지를 분자 수준에서 정의하고 제어할 수 있게 되었고, 이러한 기술적 발전이 ADC를 보다 정밀하고 예측 가능한 ‘의약품’으로 발전시키는 데 중요한 전환점이 되었다고 봅니다.
다만 ADC 개발의 본질적인 난제는 여전히 남아 있습니다. ADC 개발에서 가장 중요한 점이 항체 약물, 링커 각각의 성능을 넘어, 이들이 실제 체내에서 어떻게 상호작용 하는지를 통합적으로 설계해야 한다는 거예요. 특히 약물이 암세포에 도달한 이후 적절한 시점과 위치에서 방출되도록 하는 메커니즘, 그리고 이렇게 만들어진 ADC의 물리 화학적 특성과 이 분자가 몸속에서 어떻게 움직이고 작용하는지 동시에 최적화하는 과정은 여전히 높은 난이도를 요구합니다.
예를 들어 ADC가 표적 암세포에 잘 도착하더라도, 링커를 절단하는 효소가 충분히 발현되어 있지 않으면 약물이 항체에서 방출되지 않아 효능이 나타나지 않을 수 있고, 항체에 부착된 약물의 소수성이 조금이라도 높아지면 분자 간 응집(Aggregation)을 유도해 약효와 안전성에 영향을 줄 수 있습니다. 어느 하나의 요소만 잘 만들어서 되는 게 아니라, ADC를 구성하는 개별 요소 하나하나가 최적화된 상태여야 진정한 약효를 발휘할 수 있게 되는 거죠.
기술적 난제 속 ‘차세대 ADC’를 정의하는 핵심 기술 요건은 무엇이라고 생각하시는지 궁금합니다. 또 ADC가 연구실을 넘어, 대량 생산 공정을 거쳐 환자에게 닿기 위해 삼성바이오로직스와 같은 CDMO는 어떤 노력을 기울여야 할까요?
‘차세대 ADC’란 결국 기존 ADC의 구조적·기능적 한계를 넘어, 가장 중요한 환자 관점에서 더 높은 치료 효과와 안전성을 확보하면서도 보다 편리한 방법으로 투여할 수 있는 치료제라고 정의될 수 있을 것 같습니다.
환자와 의사의 입장에서 볼 때 기존 ADC의 단점은 종양 미세 환경(Tumor Microenvironment)이 발달한 고형암에서의 침투 능력이 낮다는 건데요. 고형암 조직 깊숙이 약물이 충분히 도달할 수 있도록 침투 한계를 극복하고, 정상 세포에는 영향을 최소화하면서 암세포만 더 정확하게 공격하는 선택성과 안전성을 높이는 기술, 또 장기 투여 시 암세포가 치료에 적응해 효과가 떨어지는 ‘내성’ 문제를 줄여줄 수 있는 기술도 차세대 ADC로 나아가는 데 중요한 조건이라고 봅니다. 나아가 미래에는 정맥주사 중심의 투여 방식에서 벗어나, 피하주사와 같이 환자가 보다 편리하게 치료받을 수 있는 제형으로까지 발전한다면 차세대 ADC로 거듭날 수 있지 않을까요?
삼성바이오로직스의 ADC 의약품 생산 시설
한편, ADC가 연구실을 넘어 실제 환자에게 전달되기 위해서는 생산 공정 측면에서도 해결해야 할 과제가 많습니다. ADC는 크게 항체를 생산하는 공정, 약물과 링커를 합성하는 화학 공정, 그리고 이들을 결합하는 접합 공정까지 세 단계로 나뉘는 복합적인 생산 구조를 가지고 있습니다.
이 중 항체 생산 공정은 이미 높은 수준의 기술력이 확보된 영역이지만 약물, 링커와 같은 화학 공정이나 약물을 결합하는 접합 공정은 ADC의 품질과 직결되는 핵심 단계이기 때문에, 가능한 한 단순하면서도 재현성 높은 공정을 자체적으로 확보하는 것이 중요합니다.
삼성바이오로직스의 ADC 의약품 개발 실험실
또한 ADC의 임상 시험이 활발하게 진행되고 있어 개발사의 요구에 따라 다양한 형태의 ADC를 빠르게 개발해야 하는 경우가 많습니다. 이에 특정 기술에 국한되기보다는 다양한 링커와 페이로드 조합에 대응할 수 있는 폭넓은 기술 포트폴리오를 갖추는 것이 필요합니다. 더 나아가 초기 연구 단계부터 참여해 항체, 약물, 링커의 조합을 함께 설계하고, 개발 과정에서의 시간과 비용, 그리고 각 선택에 따른 장단점까지 제시할 수 있는 역량이 확보된다면 더할 나위 없겠죠.
교수님께서 꿈꾸시는 ADC 의약품의 미래는 어떤 모습일지 궁금합니다.
개인적으로 ADC 기술이 과거 대비 어느 정도는 성숙 단계에 접어들었다고 생각합니다. 앞으로는 이를 얼마나 더 간편하게 생산할 수 있는지, 그리고 생산 효율을 얼마나 높일 수 있는지가 중요해질 거라고 봅니다. 또 지금은 적응증이 항암제에 집중되어 있지만, 가까운 미래에는 활용할 수 있는 약물의 범위가 넓어지면서 보다 다양한 적응증으로 확장될 가능성도 클 것으로 기대되고요.
제가 연구를 하면서 보니까, 기술적 가능성을 믿고 그 길을 끝까지 가는 일이 얼마나 어려운지 실감하게 됩니다. 연구의 시작이 단순한 호기심이라면 그 이후에는 기술에 대한 확신과 자부심으로 이어지고, 결국에는 함께하는 연구진과 환자를 향한 책임감으로 이어지거든요. 그 길 끝에서 ADC 의약품 역시 더 많은 환자들에게 실질적인 치료 기회를 제공할 수 있기를 기대하고 있습니다.
* 본 글은 전문가와의 인터뷰를 바탕으로 작성되었으며, 삼성바이오로직스의 공식 입장과 다를 수 있습니다.
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